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市場超百億卻嚴重依賴進口 醫用同位素國產化難在哪

202203/0117:45
2022-03-0117:45
來源: 科技日報

市場超百億卻嚴重依賴進口 醫用同位素國產化難在哪

核心提示: 為推動醫用同位素發展,國家原子能機構、科技部、國家衛健委等八部門聯合發文提出,要多措并舉實現我國醫用同位素的自主供應,逐步解決我國醫用同位素嚴重依賴進口的被動局面。

目前,我國堆產醫用同位素超90%依賴進口,且種類較少,盡快改變這種局面,同位素治療會創造更多可能。為推動醫用同位素發展,國家原子能機構、科技部、國家衛健委等八部門聯合發文提出,要多措并舉實現我國醫用同位素的自主供應,逐步解決我國醫用同位素嚴重依賴進口的被動局面。

退休前,老曲在動物園研究動物。84歲時,他被查出前列腺癌晚期,癌細胞已經出現骨轉移。

在侄子的攙扶下,老曲走進北京大學腫瘤醫院核醫學科。這是他想拼命抓住的最后一根救命稻草。這個科室的患者大多是和老曲一樣預期生存時間較短的癌癥病人,嘗試多種療法無效,走投無路了,抱著最后一絲希望來到新興的核醫學科。

老曲很幸運。借助當時在國內獲批不久的放射性藥物二氯化鐳-223,他的前列腺腫瘤PSA指標逐漸回歸正常,生活自理能力得以恢復。

這款放射性藥物中的“殺手锏”正是醫用同位素。

“同位素應用的探索一直在進行中,這是同位素應用的一個成功案例。但目前我國堆產醫用同位素超90%依賴進口,且種類較少,盡快改變這種局面,同位素治療會創造更多可能。”2月,在北方寒風料峭的夜晚,北京大學腫瘤醫院核醫學科副主任醫師劉辰感慨。

實現醫用同位素的自主供應,事關健康中國戰略。

此前,為推動醫用同位素發展,國家原子能機構、科技部、國家衛健委等八部門聯合發文提出,要多措并舉實現我國醫用同位素的自主供應,逐步解決我國醫用同位素嚴重依賴進口的被動局面。

百余種同位素被用于醫學領域

同位素,看不見、摸不著、聞不到,藏匿于日常之中。比如,煙霧警報器中使用的镅-241,檢測幽門螺桿菌的呼氣試驗使用的碳-14,都是同位素。從學理上講,具有相同質子數、不同中子數的同一元素的不同核素互為同位素。

同位素有兩類——放射性同位素和穩定性同位素。與穩定性同位素不同,放射性同位素在無聲中發生衰變,利用其衰變產生的各種射線,可對人體體內組織進行檢測或治療,實現治病救人。

1926年,美國波士頓的內科醫生盧姆加特使用放射性氡研究人體動、靜脈血管床之間的循環時間,并因此被譽為“臨床核醫學之父”。

上世紀50年代,我國開始了人工放射性同位素生產的探索。

1958年,隨著中國第一座重水反應堆和第一臺回旋加速器建成,中國科學院近代物理研究所(中國原子能科學研究院前身)啟動首批放射性同位素試制工作。同年10月1日,33種放射性同位素試制成功,開辟了我國人工放射性同位素生產的新紀元,也為日后生產同位素積累了可靠資料。

中國原子能科學研究院黨委書記薛小剛告訴記者,作為我國最早研制、生產放射性同位素的單位,該院曾陸續研制開發出裂變鉬-99、氟-18、碘-125、干法碘-131等多種主要醫用同位素,以及锝-99m發生器、碘-131口服液、碘-125粒子源等一批放射性藥物。其中,裂變鉬生產技術是醫用同位素制備中難度最大的。

1998年,中國原子能科學研究院同位素所繆增星帶領團隊攻克從高濃鈾靶中提取醫用裂變鉬的技術,并因此摘得我國同位素領域唯一國家科技進步一等獎?,F任中國核學會同位素分會理事長、中國原子能科學研究院研究員羅志福是獲獎團隊的骨干成員之一。

在四川綿陽,上世紀八十年代初,中國工程物理研究院核物理與化學研究所(以下簡稱中物院二所)開始了同位素事業。1980—1996年,該所先后開發了锝-99m發生器、碘-131口服液、鄰碘-131馬尿酸等放射性藥物并供應市場。

其間,中物院二所因搬遷、地震等原因一度中斷醫用同位素生產。近些年,隨著新建的中國綿陽堆滿功率運行和同位素設施逐步啟用,中物院二所陸續恢復相關資質和生產能力,并實現了碘-131口服液規?;€定生產,率先建成年產千居里無載體镥-177生產線,填補國內空白。

北京大學腫瘤醫院核醫學科主任楊志表示:“以前大家都覺得同位素有輻射、有危害,接觸后才發現科學使用時利大于弊,還能治病救人。”

如今,放眼全球,有100多種放射性同位素被用于醫學領域,其中30多種可用于診斷和治療疾病。“臨床上,醫用同位素可用來治療甲狀腺癌、神經內分泌腫瘤、前列腺癌、晚期肝癌等疾病。”楊志說。

2018年,北京大學腫瘤醫院開展基于镥-177的PRRT前瞻性臨床研究。

在招募患者過程中,項目負責人之一于江媛認識了福建姑娘徐婭。當時讀高三的徐婭,被檢查出患有胰腺神經內分泌腫瘤——一種曾奪走蘋果公司創始人史蒂夫·喬布斯生命的癌癥。

在接受切除腫瘤的外科手術后,經過權衡,徐婭放棄了化療和靶向治療,進入于江媛的臨床實驗組,嘗試尚未在國內獲批的PRRT療法。

4年過去了,治療期間,徐婭從北京一所醫科大學畢業后,成功申請成為香港大學研究生。在“帶瘤”生活的這段日子里,癌癥的陰霾似乎正在逐步散去,她又開始享受生活的種種美好。她愛小動物、愛生活,偶爾跟于江媛分享口紅色號。

于江媛對徐婭念念不忘,“很期待更多醫用同位素用于臨床,帶給人們希望”。

依賴進口的供應鏈面臨變數

扎根核工業領域近40年的羅志福清楚記得近年來的兩次國際收購行動。

2017年和2018年,瑞士藥企諾華實施了兩次國際收購,相當于豪擲60億美元買了兩個放射性藥物。羅志福說,這讓外界看到了放射性藥物和醫用同位素的應用前景并為之震撼。

“我國醫用同位素實際需求量將會呈現爆發式增長。”中物院二所同位素研究室主任楊宇川說,“以核醫學常用的鉬-99、碘-131、碘-125、镥-177為例,預估每年將分別以5%、15%、20%、30%的速度增長,發展潛力極大。預計2022年中國同位素的醫療應用市場規??梢栽鲋翑蛋賰|元。”

中國同輻股份有限公司(以下簡稱中國同輻)總經理王鎖會也認為,隨著社會經濟不斷發展,公眾更加關注健康,人們對放射性藥物的認識也逐漸加深,醫用同位素成為“投資洼地”。

社會需求的刺激之下,醫用同位素的自主化穩定供應備受關注。

現階段,醫用同位素最主要的生產手段依然是借助反應堆輻照。我國目前有5座反應堆具備生產醫用同位素的能力,但受多種因素限制,暫時無法滿足市場需求。

楊宇川表示,當前,僅中物院二所能自主穩定生產碘-131和镥-177,中國核動力研究設計院具備小批量生產鍶-89和碳-14的能力,而其他反應堆均未進行放射性同位素的批量化生產。

“臨床診療使用最廣的其他核素如鉬-99、碘-125則全部依賴進口。”王鎖會說。

王鎖會介紹,目前中國同輻進口的醫用同位素主要有4種:鉬-99/锝-99、碘-131、碘-125、碳-14,它們主要來源于南非、俄羅斯、比利時、加拿大、澳大利亞等國家。“因為需求量大,時間緊,加上同位素的特殊性,運輸醫用同位素的航班從國外抵達北京首都國際機場,幾乎是爭分奪秒。”王鎖會說。

如今,這條相對穩定的供應鏈也開始面臨變數。

一個重要原因是,國際上用于放射性同位素生產的反應堆大多數在未來幾年內將相繼退役。

目前,全球幾乎全部的堆照醫用同位素供應來自于以下反應堆及其相應的后處理設施:比利時的BR-2堆、荷蘭的HFR堆、捷克的LVR-15堆、波蘭的Maria堆、澳大利亞的OPAL堆、南非的SAFARI-I堆以及美國的MURR堆。此外,還有少數一部分來自于俄羅斯的RIAR3堆及KARPOV堆和阿根廷的RA-3堆。

“除OPAL堆,上述反應堆均已服役超過40年,面臨老化、運行穩定性差等問題,意外停堆事件頻發。預計到2030年,除澳大利亞的OPAL和德國的FRM-Ⅱ反應堆,其他現役反應堆均將關停。這勢必導致全球醫用同位素供應緊張。中國醫用同位素供應能力不足,市場很容易受到影響。”楊宇川表示。

近年來,國外部分反應堆退役導致下游藥品制備需求增加,大部分醫用同位素價格上漲。劉辰對此深有體會:“進口的醫用同位素很貴,在醫用同位素治療中,單次治療中同位素的成本得好幾萬。”

“價格上漲的負擔最終轉嫁到了老百姓身上。”羅志福說,“從源頭來看,增加醫用同位素供應的自主性,更重要的是為了滿足老百姓對醫用同位素的需求,替老百姓守好錢袋子。我覺得,這個意義更大。”

有些醫用同位素國內沒有或限量供應,會影響患者治療。

此前,劉辰治療過一個前列腺癌晚期患者,該患者在終末期時被認定為適宜采用225Ac-PSMA治療,一種基于醫用同位素錒-225的靶向治療。“但當時國內沒有錒-225這種醫用同位素,印度有,價格也比較低,之前有人專門去印度治,但這位患者趕上疫情,沒辦法過去。”劉辰遺憾地說。

2019年10月,中國工程院原副院長趙憲庚院士牽頭、中物院二所參與執筆的一份建議上報給國務院,提出要盡快實現醫用同位素自主穩定供給。

楊宇川說,這份建議是《醫用同位素中長期發展規劃(2021—2035)》(以下簡稱《規劃》)發布的重要推力,也將扭轉我國醫用同位素依賴進口局面提上了日程。

《規劃》提出,利用醫用同位素的獨特優勢,進行診斷治療是提高人民健康水平不可或缺的重要手段。

這是我國首個醫用同位素自主化發展的綱領性文件。

多措并舉提升自主供應能力

引人關注的是,《規劃》提出要在提升現有研究堆能力的基礎上,啟動建設1—2座醫用同位素生產核反應堆。

“實際上,把我國現有的任何一個反應堆用好,或者協調統籌運行現有的反應堆,都能較好滿足全國對醫用同位素的需求。但這涉及到技術和管理方面的問題。”羅志福說,“從長遠看,必須有專門生產同位素的反應堆。”

楊宇川強調,建設核反應堆只是手段之一,從大局上看,扭轉醫用同位素依賴進口的局面需要多措并舉。

“形成自主供應醫用同位素的能力非常重要。”王鎖會說,衡量自主供應能力的標準是,國產醫用同位素可以穩定供應市場。“病人等著用,醫用同位素供應不能斷。我們現階段進口國外的醫用同位素,主要原因就是國外能持續穩定供應。”

對此,楊宇川有信心。他表示:“一方面,需盡快完善提升現有反應堆的同位素分離能力,中物院二所和核動力院近年來在實現自主可控方面的工作已證明此路徑可行,給了行業內極大信心。”

“另一方面,臨床需求對自主供應能力的推動很重要。”楊宇川說,“目前,中國還沒有批準镥-177相關藥品上市,僅研發和醫院臨床試驗可使用。但隨著藥物獲批,未來需求量會猛增,我們所將在現有基礎上擴大規?;芰?。”

“同時,要布局新一代核素,也就是α核素及診療一體化的β核素。”王鎖會建議。

在需求刺激和推動下,國內不少單位和機構紛紛謀劃進軍醫用同位素市場。

在現有的入局者中,中國核動力研究設計院提出建溶液堆生產醫用同位素。秦山核電站、福建廈門清華海峽研究院等也躍躍欲試。中廣核集團也逐步開始研究和設計在已有的商用堆上布置醫用同位素生產回路,生產急需的同位素。

此外,一些大型綜合醫院也在積極上馬回旋加速器,小批量生產氟-18等醫用同位素,滿足醫院內科研和臨床研究需要。

在這種情況下,楊宇川認為,當前最需要關注的是技術能力與安全問題。

“首先,主體單位要兼具較強的技術能力、人才隊伍、核安全管理經驗等多種確保輻射環境安全的基礎能力。其次,在項目設計、建造、調試機構均應選擇有相應能力和經驗的單位負責。再者,在資源保障方面,主體單位需要有安全壓倒一切的管理思維,有時候需要付出較大的經濟成本、時間成本。”楊宇川說。

王鎖會認為,對醫用同位素的相關監管,國家要嚴格執法。行業要按國家規定來,不要鉆空子或打擦邊球。

同位素行業成為資本新晉寵兒,羅志福既高興也有擔憂,甚至在多個會議場合給同行潑冷水。“國內市場就這么大,大家都來搶這塊蛋糕容易引發惡性競爭。還是要保持冷靜。”

羅志福算了一筆賬。

以鉬-99為例,按年均5%的增長率預測,到2030年全國每年消耗量也就不到3萬居里,而利用現有一個反應堆滿負荷運行生產的話,鉬-99年生產量可以達到10萬居里。“這意味著,只要建成一個反應堆就必須往國外賣,這涉及市場競爭問題。而國際市場不要高濃鈾生產的鉬-99,這對我們的生產技術提出挑戰。”

當然,對患者來說,實現醫用同位素自主供給只是開端。

“醫用同位素供應問題早晚能解決。歸根結底,制約我們的是藥物,尤其是原創性放射性藥物。”王鎖會強調。

羅志福表示,盡管國內研究的新藥數量和品種較多,但多為學習、模仿,不具備自主知識產權。

對此,楊宇川談到,我國原創放射性藥物的研究受到新的靶點機制認識、靶向分子開發、核素可及性等多方面影響。“應該系統考慮和支持放射性藥物的創新發展。未來,可通過構建臨床、研發、核素生產、反應堆運行緊密耦合的核醫學綜合平臺來推動扭轉核素供應及藥物的被動局面。”

2022年1月,中國首個核醫學腫瘤顯像診斷1類新藥99mTc-3PRGD2臨床三期實驗結果發布。這是北京大學醫學同位素研究中心主任王凡帶領團隊耕耘20年的成果,也是中國放射性藥物艱難前行的縮影。

王鎖會建議,放射性藥物的原創性研究不能停,同時可以與國外適當合作。

楊志提出設立放射性藥物研發專項,針對放射性藥物的特殊性制定相應政策,允許在臨床研究方面多做一些探索。“醫用同位素是原材料,放射性藥物才是武器,是核醫學發展的靈魂。”(代小佩 操秀英)

 

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